Génétique humaine

1. Les parents I-1 et I-2 sont sains, mais leurs enfants II-1 et II-3 sont malades. Le caractère malade était donc masqué chez les parents : l'allèle de la maladie est récessif.

2. Supposons que l'allèle récessif $a$ soit porté par la partie non homologue de X. La fille malade II-1 serait $X^a X^a$ et aurait reçu un $X^a$ de son père I-1. Celui-ci serait alors $X^a Y$, donc malade. Or I-1 est sain : contradiction. Le gène n'est pas lié à X, il est autosomique (il n'est pas non plus sur Y, puisqu'une fille est atteinte).

3. On note $A$ l'allèle sain (dominant) et $a$ l'allèle de la maladie (récessif).

• II-1 et II-3, malades : $a//a$.
• I-1 et I-2 sont sains et ont chacun transmis un allèle $a$ à leurs enfants malades : ils sont hétérozygotes $A//a$.

4. Échiquier du croisement $A//a \times A//a$ :

Probabilité d'un enfant malade : $\frac{1}{4}$. Probabilité que ce soit un garçon : $\frac{1}{2}$. Les deux événements sont indépendants :

1. Les parents II-3 et II-4 sont tous les deux malades et ont une fille saine, III-1. Si l'allèle de la maladie était récessif, II-3 et II-4 seraient homozygotes pour cet allèle, ne pourraient transmettre que lui, et tous leurs enfants seraient malades : contradiction avec III-1. L'allèle de la maladie est donc dominant : le caractère sain était masqué chez les deux parents.

2. Supposons que l'allèle dominant soit porté par la partie non homologue de X. Le père malade I-1 serait $X^M Y$ et transmettrait $X^M$ à toutes ses filles : elles seraient toutes malades. Or sa fille II-2 est saine : contradiction. Le gène est autosomique. (Le même argument s'applique à III-1, fille saine d'un père malade.)

3.

• I-2 est saine : $m//m$.
• II-2 est $m//m$ ; elle a reçu un allèle $m$ de son père : I-1 est donc hétérozygote $M//m$.
• II-3 est malade, avec une mère $m//m$ : il a reçu $m$ de sa mère, donc $M//m$.
• II-4 est malade, et sa fille III-1 est $m//m$ : II-4 a transmis $m$, donc II-4 est $M//m$.
• III-1, saine : $m//m$.

4. Les parents sont $M//m \times M//m$ : $\frac{1}{4}$ $M//M$, $\frac{1}{2}$ $M//m$, $\frac{1}{4}$ $m//m$. III-2 est malade, donc il n'est pas $m//m$. On ne retient que les deux génotypes malades :

Il est $M//M$ avec la probabilité $\frac{1}{3}$ et $M//m$ avec la probabilité $\frac{2}{3}$.

1. Les parents de II-2 sont sains et ont déjà une fille malade (II-1) : ils sont tous deux $A//a$. II-2, saine, est $A//A$ (probabilité $\frac{1}{3}$) ou $A//a$ (probabilité $\frac{2}{3}$). Le même raisonnement s'applique à II-3, dont le frère II-4 est malade : probabilité $\frac{2}{3}$ d'être hétérozygote.

2. Pour que l'enfant soit malade, il faut que II-2 soit hétérozygote et lui transmette $a$, et que II-3 soit hétérozygote et lui transmette aussi $a$ :

3. Attention : avant de connaître les parents, les deux enfants ne sont pas indépendants, car ils dépendent des mêmes génotypes parentaux. On calcule donc d'abord la probabilité que les deux parents soient hétérozygotes : $\frac{2}{3} \times \frac{2}{3} = \frac{4}{9}$. Ensuite, sachant que les deux parents sont hétérozygotes, chaque enfant est malade avec la probabilité $\frac{1}{4}$, indépendamment de l'autre.

• Deux enfants malades : $\frac{4}{9} \times \left(\frac{1}{4}\right)^2 = \frac{4}{144} = \frac{1}{36} \approx 0{,}028$.
• Au moins un enfant malade : $\frac{4}{9} \times \left(1 - \left(\frac{3}{4}\right)^2\right) = \frac{4}{9} \times \frac{7}{16} = \frac{7}{36} \approx 0{,}19$.

Le calcul naïf $\left(\frac{1}{9}\right)^2 = \frac{1}{81}$ serait faux : il oublierait que ce sont les mêmes parents pour les deux enfants.

4. Un enfant malade $a//a$ prouve que les deux parents sont hétérozygotes. Les probabilités $\frac{2}{3}$ sont remplacées par 1 :

Le risque passe de $\frac{1}{9}$ à $\frac{1}{4}$ pour la naissance suivante.

1. I-1 est un homme malade : $X^a Y$. Il a transmis son $X^a$ à toutes ses filles (II-1 et II-3), qui ont reçu un $X^A$ de leur mère : elles sont saines, conductrices. Son fils II-2 a reçu son Y : il est sain. II-1 ($X^A X^a$) a transmis $X^a$ à son fils III-1, qui est donc malade. Tous les phénotypes s'expliquent : l'arbre est compatible avec cette hypothèse.

2.

• I-1 : $X^a Y$.
• II-1 et II-3 : filles de I-1 (donc $X^a$) saines : $X^A X^a$ (conductrices).
• III-1 : garçon malade, avec un père $X^A Y$ : $X^a Y$.

3. Non, elle n'est pas exclue. Pour une transmission autosomique récessive, il faudrait que II-4 (venu d'une autre famille) soit hétérozygote pour que III-1 soit $a//a$, ce qui est possible mais improbable pour une maladie rare. Par ailleurs, l'hypothèse « liée à X » explique sans coïncidence que le seul malade de la troisième génération soit un garçon issu d'une mère conductrice. L'hypothèse liée à X est la plus probable, mais l'arbre ne la démontre pas.

4. II-3 est $X^A X^a$ (question 2), son conjoint $X^A Y$ :

Chaque case a la probabilité $\frac{1}{4}$.

• Probabilité que l'enfant soit malade : $\frac{1}{4}$ (seulement le garçon $X^a Y$).
• Probabilité que l'enfant soit un garçon malade : $\frac{1}{4}$. Si l'on sait déjà que c'est un garçon : $\frac{1}{2}$.
• Aucune fille ne peut être malade, car le père est sain ($X^A Y$) et ne transmet que $X^A$ à ses filles.

1.

2. Le sexe masculin dépend de la présence d'un chromosome Y ; en son absence, l'embryon se développe en fille. P3 n'a aucun Y : elle est de sexe féminin.

3. Le zygote $47,\text{XXY}$ a un X et un Y en plus des 22 paires d'autosomes. Deux origines sont possibles :

• un ovule anormal XX (non-disjonction des deux chromosomes X lors de la méiose maternelle, $n+1 = 24$ chromosomes) fécondé par un spermatozoïde normal Y ;
• un spermatozoïde anormal XY (non-disjonction des chromosomes X et Y à l'anaphase I de la méiose paternelle) fécondé par un ovule normal X.

Dans les deux cas, l'accident est une non-disjonction à la méiose ; le caryotype seul ne permet pas de dire quel parent est concerné.

1. À l'anaphase I, les deux chromosomes 21 homologues migrent ensemble vers le même pôle. Les deux cellules filles de la division I sont : l'une avec les deux chromosomes 21 (chacun à deux chromatides), l'autre sans aucun chromosome 21. La division II sépare ensuite les chromatides de chaque chromosome : on obtient deux cellules à 24 chromosomes (deux chromosomes 21 chacune) et deux cellules à 22 chromosomes (aucun chromosome 21).

2. La division I est normale : deux cellules à $n$ chromosomes dupliqués. Dans l'une, la division II est normale : deux gamètes normaux à 23 chromosomes (un chromosome 21 chacun). Dans l'autre, les deux chromatides du chromosome 21 migrent vers le même pôle : un gamète à 24 chromosomes (deux chromosomes 21) et un gamète à 22 chromosomes (aucun chromosome 21).

3. Le spermatozoïde normal apporte 23 chromosomes dont un chromosome 21.

4. Non. La trisomie 21 libre résulte d'un accident de méiose : le caryotype de la mère est normal (46,XX) et elle ne porte aucun allèle ni chromosome anormal transmissible. L'accident peut se reproduire, mais pas comme une maladie familiale.

1. Les parents I-1 et I-2 sont sains et ont une fille malade II-1. Le phénotype « malade » était donc masqué chez les deux parents : l'allèle de la maladie est récessif. I-1 et I-2 sont hétérozygotes.

2. Supposons l'allèle récessif $a$ porté par la partie non homologue de X. II-1 est une fille malade : elle serait $X^a X^a$ et aurait reçu un $X^a$ de son père I-1, qui serait alors $X^a Y$, donc malade. Or I-1 est sain : contradiction. Le gène n'est donc pas lié à X. Il n'est pas non plus lié à Y, puisqu'une fille est atteinte. Il est autosomique.

3.

• II-1, malade, est $a//a$.
• I-1 et I-2 sont sains et ont transmis $a$ à II-1 : $A//a$ tous les deux.
• III-1 et III-2 sont les enfants de II-1 ($a//a$) ; ils ont reçu $a$ de leur mère. Ils sont sains, donc ils ont aussi reçu $A$ de leur père : ils sont hétérozygotes $A//a$ (porteurs sains).

4. II-2 est sain et ses parents I-1 et I-2 sont $A//a$ : II-2 est $A//a$ avec la probabilité $\frac{2}{3}$ (voir le cours). II-5 est $A//A$ et ne transmet que $A$. III-3 n'est hétérozygote que si II-2 est hétérozygote et lui transmet $a$ :

5. Pour que l'enfant soit malade, il faut : III-3 hétérozygote ($\frac{1}{3}$), son conjoint hétérozygote ($\frac{1}{50}$), puis la transmission de $a$ par chacun ($\frac{1}{2} \times \frac{1}{2}$) :

Le risque est de l'ordre de 1 sur 600.

1. Trois lots :

• activité d'environ 100 % : II-2, II-4, témoins 1 et 2 (valeurs de 97 à 101) ;
• activité d'environ 50 % : I-1, I-2, II-3 (valeurs de 49 à 52) ;
• activité quasi nulle (2 %) : II-1, le seul malade.

2. Hypothèse : l'allèle $A$ code une enzyme fonctionnelle, l'allèle $a$ ne permet pas de produire une enzyme active. Chaque allèle $A$ apporte la moitié de l'activité :

• $A//A$ (deux allèles fonctionnels) : environ 100 % (II-2, II-4, témoins) ;
• $A//a$ (un seul allèle fonctionnel) : environ 50 % (I-1, I-2, II-3) ;
• $a//a$ (aucun allèle fonctionnel) : environ 0 % (II-1, malade).

Cette hypothèse est cohérente avec la famille : I-1 et I-2, sains et hétérozygotes, ont eu un enfant malade $a//a$ (II-1).

3. Une activité de 50 % suffit à assurer la transformation du substrat et la fonction normale : le phénotype des hétérozygotes est donc sain. Seuls les individus sans aucun allèle fonctionnel ($a//a$) manifestent la maladie. L'allèle $a$ est donc récessif à l'échelle du phénotype de l'organisme, même si, à l'échelle de l'enzyme, l'hétérozygote est intermédiaire.

4. II-3 est hétérozygote (51 % d'activité) : elle transmet $a$ avec la probabilité $\frac{1}{2}$. II-4 est $A//A$ (98 %) : il ne transmet que $A$. L'enfant ne peut pas être $a//a$ :

Environ la moitié des enfants seront des porteurs sains. Si II-4 avait eu une activité d'environ 50 %, il serait $A//a$ et le risque serait $1 \times 1 \times \frac{1}{4} = \frac{1}{4}$.

5. Le dosage permet de repérer les porteurs sains sans attendre la naissance d'un enfant malade : on remplace la probabilité $\frac{2}{3}$ par une certitude (1 ou 0), et on peut proposer un conseil génétique précis.

1. La fréquence augmente avec l'âge de la mère. Elle varie lentement entre 20 et 30 ans (de 7 à 11 pour 10 000), puis augmente de plus en plus vite : 29 à 35 ans, 100 à 40 ans, 330 à 45 ans.

2. Entre 30 et 40 ans : $\frac{100}{11} \approx 9{,}1$ : la fréquence est multipliée par environ 9. Entre 20 et 45 ans : $\frac{330}{7} \approx 47$ : la fréquence est multipliée par environ 47.

3. Les ovocytes d'une femme sont tous formés avant sa naissance et attendent jusqu'à plusieurs décennies, bloqués en prophase I, avant de reprendre leur méiose peu avant l'ovulation. Hypothèse : plus l'ovocyte reste longtemps en attente, plus les structures qui maintiennent les chromosomes appariés et permettent leur séparation (fuseau, cohésion entre chromosomes) se dégradent, et plus le risque de non-disjonction à la reprise de la méiose est élevé. Cette hypothèse est cohérente avec l'augmentation rapide de la fréquence après 35 ans.

4. La trisomie 21 est le plus souvent due à une non-disjonction du chromosome 21 à la méiose (anaphase I ou II) : un gamète reçoit deux chromosomes 21 (24 chromosomes). Sa fécondation par un gamète normal donne un zygote à 47 chromosomes, avec trois chromosomes 21 (47,XX,+21 ou 47,XY,+21).